回國不久，他以與蔣政見不合為名，辭去政府職務，隨即發起公司，專門從事財政金融活動。

1937年全面抗戰開始，宋子文公開表明抗戰到底的決心，他說：“即使上海和黃河以北均告不守，中國政府亦不愿與日本休戰。”抗戰初到重慶，任中國銀行董事會主任等職。1940年，宋子文以蔣介石的代表名義常駐美國，為蔣爭取美援，第一次獲1億美元借款，第二次簽訂租借協定，獲5億美元借款。他與美國國務卿赫爾簽署的《中美租借協定》，為中國無償獲得美國大宗軍事援助提供了充分的法律依據。他還爭取到500萬英鎊的英國平準基金。

太平洋戰爭爆發后他出任外交部長，仍駐紐約。他頻繁活動歐美各大國尋求支持和幫助，促使有關國家對日本侵略擴張的后果有了較全面的認識，無疑有益于中國的抗日事業。甚至這一時期中國外交業績，包括爭取美國巨額援助、廢除不平等條約、使中國獲得四大國之一的地位，直至促使美國“逐步確定了扶蔣*的方向”之類，都與他的活動有相當關系。

1945年4月，宋子文率領中國代表團出席舊金山會議，參與聯合國的籌建工作。6月返國擔任國民政府行政院長兼外交部長。1944年12月4日，宋子文由外交部長改任行政院代院長。

12月18日，宋子文成了這一天出版的《時代》周刊的封面人物。封面選用的是一幅宋子文彩色標準肖像畫。他身著灰色西裝、白色襯衫，系著一條藍色方格圖案的領帶；方方正正的臉龐，戴一副眼鏡，眼神不活潑但也說不上呆滯，似乎更近于平靜。在肖像畫作者的筆下，年過半百的宋子文梳理得整整齊齊的頭發，醒目地被點染出斑斑霜色。在宋子文的腦袋周圍，安排著最有中國傳統特色的景致——左邊一座七層古塔，右邊一尊威風八面的石獅子，頭頂上則是北京故宮一片壯觀的“飛檐”。在“中國的宋子文”的稱謂下面，《時代》用了這樣一句說明：“通往勝利的路在峭壁之上！”在介紹這位封面人物的教育背景時，《時代》明確指出：“被委以重任挽救中國的這位中國人，既是亞洲人，也更像一個美國人，或者說他可能希望能做到這樣。”

在《時代》的報道中，宋子文精明、能干，其性格與作風也與其他政府官員頗有不同：“作為財政的監管者和對‘賄賂’的堅決反對者，宋子文對眾多衣著華貴的官員十分反感，氣惱地打翻過數不清的茶杯。他對托人說情和當面吹捧的做法嗤之以鼻。他喜歡坦率交談，盡量減少繁文縟節。他具有美國人講究效率的理念。他下決心要使華夏古老的車輪能像汽車輪子一樣快。他的慣用方法之一是，命令他的部屬‘應急待命’，這意味著他們不能離開辦公桌去按照中國傳統慢條斯理地吃午飯或扎堆兒閑聊，或者搞各種各樣的中國式磨洋工。”

1931年九·一八事變爆發之后，宋子文主張立即抗日，遂與蔣介石發生了自1927年以來最大的沖突。“宋子文對日本侵略滿洲和熱河，發表了最直言不諱的講話。委員長認為中國還沒有做好全面抵抗的準備。宋則主張立即對日作戰。從此，這對兄弟反目。1933年，宋子文被解除了財政部長和行政院副院長的職務。接替他的是蔣的連襟——溫文爾雅的山西銀行家孔祥熙。”《時代》對宋子文的過高評價，有些還是說到了點子上。