同治對后妃本無所偏心，慈禧卻延續選妃時的矛盾，固執地偏向位于第二的慧妃，幾次三番、無端地諷勸皇帝廣沛甘霖，“眷顧”慧妃，同治索性發狠不召任何一位妃嬪侍寢，獨宿乾清宮。然同治畢竟年少、不耐寂寞……于是破罐破摔，聽從佞臣宵小的教唆帶引，微服冶游，放蕩于琉璃廠、八大胡同、茶園酒肆、青樓妓院，狎邪淫樂。

同治十一年（1872年）九月中，同治大婚。五天之后，兩宮皇太后頒布懿旨，命欽天監于翌年正月擇吉期，舉行皇帝親政大典。同治十二年正月二十六日，兩宮撤簾，同治親政。

同治親政的一年多中，他似乎只做了兩件事，一是修園，一是冶游。修園，本出于孝心，想為兩宮皇太后營建一方頤養天年的樂土，一方面安慰歸政后落寞無依的可憐母親，一方面稍稍轉移母親的戀權之心。冶游，則出于逆反之心。同治對后妃本無所偏心，慈禧卻延續選妃時的矛盾，固執地偏向位于第二的慧妃，幾次三番、無端地諷勸皇帝廣沛甘霖，“眷顧”慧妃，同治索性發狠不召任何一位妃嬪侍寢，獨宿乾清宮。然同治畢竟年少、不耐寂寞，加之修園為貪官所騙，朝上親王重臣哭諫，朝下兩宮太后數落，他自卑到了極點、心煩到了極點，于是破罐破摔，聽從佞臣宵小的教唆帶引，微服冶游，放蕩于琉璃廠、八大胡同、茶園酒肆、青樓妓院，狎邪淫樂……

同治十三年十一月初，同治病了。前因國家百廢待興、財力有限，群臣激烈反對，修圓明園改為修三海（北海、中海、南海）。這一天，同治親行巡視三海工程還宮后，自覺不適，本以為勞累所致，稍息即愈，不料竟發起燒來，太醫院用藥無效，一連三日不退。第四日，同治耳后頸項四肢出現了大批丘疹。侍候于旁的太醫院首領莊守和、李德立惶懼戰栗地在脈案中寫下了沉重的兩個字——“痘癥”。

“痘癥”便是天花，是清人畏之如虎的烈性傳染病。這種病傳播迅猛，危害極大，當時幾乎沒有任何有效的治療辦法，只能聽天由命。染病之人畏寒高熱，全身出痘，匯濃潰爛，絕大多數死于非命，只有極個別人靠自身抵抗力扛過去，落一身痘痕（俗稱“麻子”）。為預防此病傳播，清朝特別按“已出痘”、“未出痘”的標準劃線，規定邊疆少數民族首領朝覲的方式、地點和時間，并規定居京出痘者全家遷出郊外等。但防不勝防，仍有大量的人染此病喪生。清入關后第一個皇帝——順治即因患天花而亡，死時年僅二十四歲。

脈案呈上，懿旨即傳，命宮內外照舊例供奉痘神、張燈結彩、花衣懸紅，民間百姓禁炒豆、禁當街潑水……同時，經過幾天醞釀，兩宮再次垂簾。

同治悲涼失落至極——親生母親總以權力為重，并不顧自己的兒子患了要命的病癥。盡管如此，同治的病癥卻逐漸平穩見好。痘癥最忌痘發不透，痘毒內陷，同治則滿頭滿身的痘都飽滿成熟、出了膿頭，這標志著痘癥最險的關口已經闖過，如不出現大面積感染，就只等結痂痊愈了。然而不料，十一月十九日后同治病情突然轉危，“濕毒承虛流聚，腰間紅腫潰破，漫流膿水”，“頭頂、胳膊、膝上發出痘癰腫痛”，六天后，腰部潰孔與臀部膿瘡連到一起，溢出的膿每天多達一茶碗。十二月初五，同治病故。

各種傳聞立刻不脛而走，最多的是：同治并非死于痘癥，實是死于梅毒。《清朝野史大觀》說，皇后阿魯特氏端莊貞靜，美而有德，同治深愛之。但“格于慈禧之威，不能相款洽”，慈禧又“強其愛所不愛之妃”，同治于家庭無樂趣，乃出而縱淫。因害怕臣工撞見，不敢至外城著名妓寮，專覓內城下等私娼取樂，久之毒發。傳太醫院看視，太醫院不敢言，反請示慈禧是什么病。慈禧傳旨說，恐怕是天花。于是太醫院按天花治，無效，同治躁怒，罵道：我沒患天花，為何以天花治！太醫院說，這是太后的命令。同治“乃不言，恨恨而已”。死前數日，“下部潰爛，臭不可聞”，“洞見腰腎而死”。時太醫院御醫李德立的后人說，他家相傳，同治皇帝患的是梅毒，但慈禧太后只準按痘癥治。其大曾祖李德立冒險向慈禧說，不能這樣治，皇上的病不是痘癥。慈禧大怒，將頭上鈿子擲下，大曾祖即摘帽磕頭到地。另有一種說法，是說同治病重時與其師傅李鴻藻及皇后阿魯特氏相商，口授了立嗣及防范慈禧專權的遺詔，李鴻藻懾于慈禧之威，出賣了同治，將遺詔筆錄交給了慈禧，慈禧大怒，立碎之，擲于地，命盡斷同治醫藥飲食，任何人不許入同治寢宮一步。不多時，同治死訊傳于外。等等。

從留下的脈案和宮中應對天花的措施（如供痘疹娘娘等）看，同治確實患了天花。而同治微服冶游，也是不爭的史實——醇親王所掌神機營精確指明了皇上私出的時間地點，這就使其感染梅毒之說具有可能性。從同治病勢原已好轉又轉危殆以及臨終前的病狀看，最大的可能應該是痘癥、梅毒兩癥并發所致。慈禧有無為了保皇家和自己的顏面，故意諱疾忌醫，不惜犧牲兒子生命，或竟促其早赴黃泉呢？目前沒有這方面的證據。慈禧御前女官德齡認為，說同治為慈禧所害，那是絕對不可能的，慈禧深愛自己的兒子同治，到了“崇拜”的地步。然德齡看到的是晚年的慈禧，又安知這不是伴隨慈禧一生對唯一兒子的深深愧疚而產生的懺悔呢？

不管怎樣，同治只活了短短的十九歲。他的一生是一個悲劇。