漢文帝六年，匈奴大舉入侵邊關，文帝命宗正劉禮為將軍，屯軍霸上;祝茲侯徐厲為將軍，駐軍棘門;河內郡守周亞夫為將軍，駐守細柳。三軍警備，以防匈奴入侵。漢文帝親自勞軍，到了霸上和棘門軍營，可以長驅直入，將軍及官兵騎馬迎送。而到了細柳軍營，軍容威嚴，號令如山，即使是皇上駕到，也不準入營。估計文帝還是第一次遇到這種情況，好意來犒勞士兵卻不準他進入軍營，只好說：“天子即將駕到了！”守門的士兵卻不買天子的賬說“軍營中只聽將軍的號令，不聞有天子的詔命！”，文帝很驚訝，都亮出身份了還不給面子，只好派人拿著天子的符節去見周亞夫，周亞夫這才讓皇帝進軍營，守門的士兵在皇帝的軍馬進入軍營時還囑咐皇帝不能駕車在軍營疾馳，違令者斬。慰問完將士就回去了。

文帝看完駐扎在細柳的軍隊很受感動，稱贊周亞夫治軍嚴謹，這才是真正的大將之風。隨行的官員都為周亞夫捏了把汗，聽到皇帝這么說，這才松了口氣。雖然皇帝吃了閉門羹心里是有一點不爽，但是還在文帝還是比較理智，知道周亞夫是個可以委以重任的將才，甚至在臨死的時候對太子劉啟說道：“如果將來國家發生了危難，特別是有人叛亂時，周亞夫是可以委以重任的。”文帝去世后，景帝讓周亞夫做了車騎將軍。

公元前154年，吳王劉濞聯合楚王劉戊、膠西王劉卬等七國發動叛亂，打出“誅晁錯、清君側”的旗號。景帝于是升周亞夫為太尉，領兵平叛。

周亞夫沒有推辭，也沒有謙讓，只是接受了任務，更無其他言，景帝高興自己的老爸也他留了這么個人才，也高興有人愿意出兵平反，不過景帝卻不是特別喜歡周亞夫這個人，覺得此人有些傲慢。但是，確實周亞夫并非浪得虛名。

周亞夫出兵之后，屢破強敵，打算先暫時放棄梁國，從背后斷其糧道，然后伺機再擊潰叛軍，于是周亞夫繞道進軍避免了軍隊的損失，還在沿途抓住了好些伏兵。僅僅三個月，吳王被殺，楚王自盡，其余五國也節節敗退，七王之亂的平定，維護了西漢王朝的統一，加強了中央集權。

說到七國之亂中不救梁國，周亞夫是有自己打算的，軍戰上，為了全局的勝必犧牲局部的利益。梁國是進取關中的必經之路。周亞夫以梁國為誘餌，引誘叛軍進攻堅城，阻其兵鋒。但是此舉卻使梁國陷入絕境，棘壁一戰，數萬梁軍被殺，睢陽險被攻破，梁孝王懷恨在心，為自的悲人埋下了伏筆。總的來說，他一位不避權貴赤心為國的杰出的軍事統帥。

周亞夫最后率軍大敗吳楚等國，成為當時的一大功臣。卻因為沒及時在此戰中相救梁王，而得罪了太后，因為梁王是太后最摯愛的小兒子。周亞夫很講原則，也許是自己性格太剛正不阿了，做事不會考慮到皇帝和其他人的感受，只想把事情做好，這樣雖然事情辦好了，可是卻得罪了很多人。而最不能得罪的就是當今的天子，可是周亞夫不明白，也不知道自己有沒有得罪皇上，也不管有沒有得罪別人，只管做事。這造成了他日后的悲劇。

獨裁統治下，能力優秀和忠心耿耿并不能保命。周亞夫在一年短短的時間內內平定七國之亂，立了大功也得罪了劉啟、劉武、竇太后一大幫皇族，又不會像條狗那樣點頭哈腰、卑顏屈膝，所以不能像他老爹周勃那樣為求自保不得不低下頭。

在公元前152年，丞相陶青有病退職，景帝任命周亞夫為丞相。開始景帝對他非常器重，有一次，漢景帝要廢掉劉榮，劉榮是栗姬所生，所以叫栗太子。但周亞夫卻反對，結果導致景帝對他開始疏遠。和他有仇的梁王，每次到京城來，都在太后面前說周亞夫的壞話，對他也很不利。后來，有兩件事導致了周亞夫的悲劇。

一件是皇后的兄長封侯，一件是匈奴將軍封侯的事。兩件事都觸碰到了景帝的逆鱗，景帝心里是極其不爽，愈發感覺周亞夫對自己傲慢的態度，其實周亞夫哪里知道，自己一心為國，說的話都是極為中肯的，皇帝卻不這樣認為，要怪只能怪自己的脾氣。而周亞夫本人的命運，原本就是個大寫的悲劇。