張居正于國事日以繼日地奔忙，連十九年未得見面的老父文明去世，他都未能服喪守制。萬歷九年(1581年)，五十七歲的居正，終于勞累病倒。萬歷十年六月二十日(新歷7月9日)，居正病逝，舍棄了他十年始終不放的權力，十年來竭誠擁裁的皇帝，撒手人寰。

死后，神宗為之輟朝，贈上柱國，謚“文忠”。他帶著平生的抱負埋入了江陵的墓地，可他哪里知道，自己一生為國任勞任怨的功德，換來的竟是家族子孫的大難。

張居正一切的改革著已于地主階級的長遠利益，因而不得不在某些方面損害一些官僚、大地主的利益。他自己在政策及用人上也存在一些失誤，他死后，有些人就開始了肆意的報復和攻擊。而神宗呢？居正在位時，他不是一直尊其為師嗎？那是出于需要與無奈。他早已耿耿于居正的震主之威。據傳，一日萬歷讀書，念到“色勃如也”時，誤將“勃”讀成了“背”。突然聽見身邊一聲大吼：“這個字應該讀‘勃’！”居正這一聲大吼，讓萬歷真的有些“勃如”了。但礙于居正當權，沒有發作。但從此，居正在萬歷心里便不是敬愛，而是敬畏了。

張居正被鞭尸皆因神宗的報復

居正當國十年，所攬之權，是神宗的大權，這是居正效國的需要，但他的當權便是神宗的失位。在權力上，居正和神宗成為對立面。居正的效忠國事，獨握大權，在神宗的心里便是一種蔑視主上的表現。這是帝王的邏輯！居正既死，神宗這個已經成年的以享樂和追求財富積累為天性的年輕皇帝，開始尋找一種復仇的快慰。

張居正逝世后的第四天，御史雷士幀等七名言官彈劾潘晟，神宗命潘致仕。潘晟乃居正生前所薦，他的下臺，標明了張居正的失寵。

不久，言官把矛頭指向張居正。神宗于是下令抄居正家，并削盡其宮秩，迫奪生前所賜璽書、四代誥命，以罪狀示天下，還差點開棺戮尸。他的家屬餓死的餓死，自殺的自殺，流放的流放，逃亡的逃亡，一代能相之家竟落得如此可悲的下場。

人亡而政息，居正在位時所用一批官員有的削職，有的棄市。而朝廷所施之政，也一一恢復以前弊端叢生的舊觀。致使剛剛中興的明朝，又走開下坡路。整個神宗一朝，沒有人敢為居正呼冤。

然而國衰而思良臣。直到天啟二年(1622年)，明熹宗為激勵臣下，才想起昔日的大功臣張居正，予以復官復蔭。然一切俱已晚矣，世間已無張居正！