趙高為了達到自己徹底專權的目的，對胡亥說了一大通很有“道理”的話，大意就是說胡亥年輕，經驗不足，而且皇帝也應該少和大臣們見面，以免在大臣們面前暴露自己的弱點。如果能居住深宮中聽取趙高他們的匯報，有他們這些“棟梁之才”來輔佐，那國家會治理得更好。胡亥一聽有道理，而且他也愿意呆在后宮中享樂，從此，朝中大小政事都由趙高一人來獨斷專行。

趙高雖然大權在握，但他也害怕大臣們聯合起來反對他，為了試驗大臣對他的真實態度，趙高精心策劃了一起在此后歷史上遺臭萬年的政治事件：指鹿為馬。

在公元前207年，即二世三年，在一次朝會上，趙高弄來一只鹿作為禮物獻給胡亥，對胡亥說這是一匹好馬。胡亥聽了不禁笑出了聲：“丞相怎么開這樣的玩笑，這明明是只鹿，你怎么說是馬呢？”趙高仍然堅持說是馬，胡亥便問在場的大臣們。大臣們因為害怕趙高的權勢，又不知道趙高葫蘆里賣的什么藥，很多人便隨聲附和著說是馬。其他人有的說是鹿，有的裝聾作啞。事后，趙高便根據大臣們的不同說法區別對待：說是鹿的人一律找借口殺死，說馬的人則被當成自己一派的人。

這件事過去后，趙高沒事了，胡亥卻有事了：他以為自己得了迷惑病。于是叫來太卜掐算，太卜卻瞎說是因為他祭祀時齋戒不好引起的。胡亥便到上林苑里重新齋戒，開始還能堅持，后來又享樂開了。后來，胡亥將誤入苑中的人當場射死，趙高知道后又借題發揮，先是讓他的女婿閻樂上奏說，不知誰殺了人，將尸首扔到了苑中。

然后趙高又裝模做樣地對胡亥說，皇帝因為是天子，所以射死了無罪的人要受上帝懲罰，也就是天子的老子的懲罰，同時鬼神會奉命降災的。胡亥很害怕，趙高趁機叫他到別處的行宮去暫時躲一躲，胡亥很聽話地就走了，趙高在朝中儼然皇帝一般。

胡亥此時并不了解天下的真實情況，等到陳勝的軍隊逼近了都城咸陽，他這才著了急，聽從了章邯的建議，讓他率領釋放的驪山刑徒出戰迎敵。秦二世胡亥墓這些刑徒常年從事體力勞動，身體強壯，剛剛被釋放，士氣很高，在勇將章邯的率領下，初期打了很多勝仗，戰勝了陳勝和項梁的部隊，但后來，項羽破釜沉舟與章邯決戰，使章邯作戰失利，章邯向胡亥求救兵增援，又被趙高猜疑拒絕發兵。走投無路的章邯最終投降了項羽。章邯一走，秦的軍隊便不堪一擊，秦朝江山危在旦夕。

到這時，胡亥才猛然醒悟過來，原來趙高說的天下太平竟是謊言，現在天下已經亂得要亡國了，胡亥言談之中對趙高很是不滿。原來就有篡位之心的趙高干脆先動手了。

趙高的女婿閻樂領著上千人，假稱抓捕盜賊，直闖胡亥的行宮，最后胡亥抽劍自刎，死在最寵信的奸臣趙高之手。

胡亥死時只有二十三歲，皇帝也僅僅當了三年，后來以黔首(即百姓，因為秦朝崇尚穿黑衣)的禮節埋葬了他，墓地在杜南(現在西安西南)的宜春苑中。秦二世趙胡亥和秦始皇趙政一樣沒有后來皇帝的謚號和廟號，這是因為秦朝實行中央集權制，維護君主的絕對權威，禁止臣下對君主議論評價，到了漢朝，隨著治國思想由法家變成儒家，謚號和廟號也就出現了。