崇禎十三年江南遭大水，十四年有旱蝗并災，十五年持續發生旱災和流行大疫。地方社會處在十分脆弱的狀態，盜匪與流民并起，各地民變不斷爆發。為剿流寇，明思宗先用楊鶴主撫，后用洪承疇，再用曹文詔，再用陳奇瑜，復用洪承疇，再用盧象升，再用楊嗣昌，再用熊文燦，又用楊嗣昌，十三年中頻繁更換圍剿闖軍的將領。這其中除熊文燦外，其他都表現出了出色的才干。然皆功虧一簣。李自成數次大難不死，后往河南聚眾發展。

此時北方皇太極又不斷騷擾入侵，明廷苦于兩線作戰，每年的軍費“三餉”開支高達兩千萬兩以上，國家財政早已入不敷出，缺餉的情況普遍，常導致明軍內部騷亂嘩變。加上明思宗求治心切，生性多疑，剛愎自用，因此在朝政中屢鑄大錯：前期鏟除專權宦官，后期又重用宦官，《春明夢余錄》記述：“崇禎二年十一月，以司禮監太監沈良住提督九門及皇城門，以司禮監太監李鳳翔總督忠勇營”;后金反間計，殺袁崇煥。

隨著局勢的日益嚴峻，明思宗的濫殺也日趨嚴重，總督中被誅者7人，巡撫被戮者11人。明思宗亦知不能兩面作戰，私底下同意議和。但明朝士大夫鑒于南宋的教訓，皆以為與滿人和談為恥。因此明思宗對于和議之事，始終左右為難，他暗中同意楊嗣昌的議和主張，但一旁的盧象升立即告訴皇帝說：“陛下命臣督師，臣只知戰斗而已！”，明思宗只能辯稱根本就沒有議和之事，盧象升最后戰死沙場。明朝末年就在和戰兩難之間，走入滅亡之途。

崇禎十五年(1642年)，松山、錦州失守，洪承疇降清，崇禎又想和滿清議和而和兵部尚書陳新甲暗中商議計劃，后來陳新甲因泄漏議和之事被崇禎處死，與清兵最后議和的機會也破滅了。崇禎十七年(1644年)明朝面臨沒頂之災，明思宗召見閣臣時悲嘆道：“吾非亡國之君，汝皆亡國之臣。吾待士亦不薄，今日至此，群臣何無一人相從？”在陳演、光時亨等反對和不愿負責之下未能下決心遷都南京。事后崇禎指責光時亨：“阻朕南遷，本應處斬，姑饒這遭。”

后來崇禎再次跟李明睿和左都御李邦華復議南遷的計劃，并要大學士陳演擔當責任，陳演不愿，不久后被罷職。第二次南遷計劃失敗后，崇禎讓駙馬鞏永固代口要求重臣守京師，并以“圣駕南巡，征兵親討”為由出京，諸臣唯恐因皇帝不在京城而變成農民軍發泄怒火的替死鬼，故依然不讓崇禎離京。

此時，農民軍起義已經十多年了，從北京向南，南京向北，縱橫數千里之間，白骨滿地，人煙斷絕，行人稀少。崇禎帝召保定巡撫徐標入京覲見，徐標說：“臣從江淮而來，數千里地內蕩然一空，即使有城池的地方，也僅存四周圍墻，一眼望去都是雜草叢生，聽不見雞鳴狗叫?？床灰娨粋€耕田種地之人，像這樣陛下將怎么治理天下呢？”崇禎帝聽后，潸然淚下，嘆息不止。于是，為了祭祀難民和陣亡將士和被殺的各位親王，崇禎帝便在宮中大作佛事來祈求天下太平，并下詔罪己詔，催促督師孫傳庭趕快圍剿農民軍。

崇禎十六年正月，李自成部克襄陽、荊州、德安、承天等府，張獻忠部陷蘄州，明將左良玉逃至安徽池州。崇禎十七年(1644年)三月一日，大同失陷，北京危急，初四日，崇禎任吳三桂為平西伯，飛檄三桂入衛京師，起用吳襄提督京營。六日，李自成陷宣府，太監杜勛投降，十五日，大學士李建泰投降，李自成部開始包圍北京，太監曹化淳說：“忠賢若在，時事必不至此。”三月十六日，昌平失守，十七日，圍攻北京城。三月十八日，農民軍以飛梯攻西直、平則、德勝諸門，守軍或逃、或降。

下午，曹化淳開彰儀門(一說是十九日王相堯開宣武門，另張縉彥守正陽門，朱純臣守朝陽門，“一時俱開，二臣迎門拜賊，賊登城，殺兵部侍郎王家彥于城樓，刑部侍郎孟兆祥死于城門下”)，李自成軍攻入北京。太監王廉急告皇帝，思宗在宮中飲酒長嘆：“苦我民爾！”太監張殷勸皇帝投降，被一劍刺死。明思宗命人分送太子、永王、定王到勛戚周奎、田弘遇家。又逼周后自殺，手刃袁妃(未死)、長平公主(未死)、昭仁公主。

然后思宗手執三眼槍與數十名太監騎馬出東華門，被亂箭所阻，再跑到齊化門(朝陽門)，成國公朱純臣閉門不納，后轉向安定門，此地守軍已經星散，大門深鎖，太監以利斧亦無法劈開。三月十九日拂曉，大火四起，重返皇宮，城外已經是火光映天。

此時天色將明，崇禎在前殿鳴鐘召集百官，卻無一人前來，明思宗說：“諸臣誤朕也，國君死社稷，二百七十七年之天下，一旦棄之，皆為奸臣所誤，以至于此?！?/p>

最后在景山歪脖樹上自縊身亡，死時光著左腳，右腳穿著一只紅鞋。時年33歲。身邊僅有提督太監王承恩陪同。上吊死前于藍色袍服上大書：“朕自登基十七年，雖朕涼德藐躬(也有一說薄德匪躬)，上干天咎，致逆賊直逼京師，然皆諸臣誤朕也。朕死，無面目見祖宗于地下，自去冠冕，以發覆面。任賊分裂朕尸，勿傷百姓一人?！比露蝗帐w被發現，大順軍將明思宗與周皇后的尸棺移出宮禁，在東華門示眾，“諸臣哭拜者三十人，拜而不哭者六十人，余皆睥睨過之”，梓宮暫厝在紫禁城北面的河邊。

明思宗死后，自殺官員有戶部尚書倪元璐、工部尚書范景文、左都御史李邦華、左副都御史施邦曜、大理寺卿凌義渠、太常寺卿吳麟征、左中允劉理順、刑部右侍郎孟兆祥等，駙馬都尉鞏永固全家自殺，太監自殺者以百計，戰死在千人以上。

宮女自殺者三百余人。紳生生員等七百多家舉家自殺。四月四日，昌平州吏趙一桂等人將崇禎與皇后葬入昌平縣田貴妃的墓穴之中，清朝以“帝體改葬，令臣民為服喪三日，謚曰莊烈愍皇帝，陵曰思陵”。