趙飛燕其原名未被正史記載，通常認定為趙宜主，后來因為她的舞姿輕盈，稱呼她“飛燕”，而忘卻了她的真實姓名。漢元帝初元四年(公元前45年)，趙飛燕出生于出身平民之家，家境貧窮。年紀稍長后，趙飛燕以良家女子的身份進宮為宮女(并非勾欄或者奴婢)，屬于陽阿公主家，學習歌舞。因其舞姿輕盈如燕飛鳳舞而得名“飛燕”。

封妃立后鴻嘉三年(公元前18年)，漢成帝即位十多年，年已30歲，后宮卻沒有一個存活的皇子。一次微服外出游樂，來到陽阿公主府，陽阿公主把養在府中的良家女都叫出來，取悅漢成帝，趙飛燕勾人魂魄的眼神、清麗動人的歌喉、婀娜曼妙的舞姿，一下子就傾倒了成帝。漢成帝將她帶回宮。趙飛燕使個欲擒故縱之計，一連拒絕成帝三夜召幸，激起成帝征服之心，夜夜臨幸，再也離不開她。后來聽說她還有一個妹妹趙合德，長得非常漂亮，又溫柔嫵媚，連趙飛燕也自愧不如，便下令招入宮中，姐妹“俱為婕妤，貴傾后宮”。成帝固寵趙氏姐妹，對其它妃嬪不屑一顧，對她們的寵愛逾越了禮制，許皇后、班婕妤等人皆失寵。鴻嘉三年(前18年)，許皇后姐姐蠱詛后宮有身孕的妃子被發覺，趙飛燕趁機告發許皇后等人蠱詛后宮女子，求己親媚。太后得知后大怒，下令徹查，許皇后因此被廢。之后漢成帝欲立趙飛燕為皇后，但太后王政君嫌棄她出身卑微不是侯門女，不同意，但其實王政君也是出身卑微的平民女。太后的外甥侍中淳于長為成帝立趙飛燕為皇后一事來溝通。永始元年(前16年)四月，成帝先封趙飛燕的父親趙臨為成陽侯，改變她家卑微的身份。六月，封趙飛燕為皇后，封趙合德為昭儀，大赦天下。趙飛燕成為了皇后，雖然獲得了作為女人的最顯赫地位，但成帝對她的寵愛卻漸漸不如以往，成帝更為寵愛她的妹妹趙合德。

趙合德居住的宮殿—昭陽舍極盡奢華，中庭以彤紅之色，殿內油漆一新。門限以黃銅襄飾，并涂上黃金。上殿的階梯以白玉砌成，殿內壁上露出的如帶一般的橫木以金環裝飾，同時嵌入藍田玉壁、明珠、翠羽、其富麗奢侈，為諸宮之最，漢書記載自有后宮以來，還從未見過如此奢華的宮殿。《西京雜記》對趙氏姐妹的居處之奢華富麗也有長篇累牘的描述。趙飛燕姐妹雖然相繼專寵后宮十多年，但都同樣沒有子嗣，《飛燕外傳》中的解釋是姐妹二人為駐顏卻老使用息肌丸以致不孕。綏和元年(前8年)，定陶王劉欣來長安，其祖母傅太后私下以許多金銀珠寶、珍玩布帛賄賂趙飛燕姐妹，打通關節，在她們的幫助下，一直沒有子嗣的漢成帝立侄子劉欣為太子。綏和二年(公元前7年)春，46歲的成帝死于趙合德床上，朝野震動，群臣聲討趙氏禍水。趙合德自知難逃罪責，自殺身亡。

尊為太后太子劉欣作為養子即位，是為漢哀帝，他感念趙飛燕當初擁立之功，依禮法尊趙飛燕為皇太后，封皇太后的兄弟趙欽為新成侯、皇太后的侄兒趙?為成陽侯，趙氏一門兩侯，地位顯赫。

然而幾個月后，司隸解光彈劾趙昭儀慫恿皇帝殺害許美人、中宮史曹宮所生皇子，稱“趙昭儀傾亂圣朝，親滅繼嗣，家屬當伏天誅”要求追究趙氏一族的罪過。哀帝于是下令免去趙飛燕兄弟新城侯趙欽、侄兒成陽侯趙?的爵位，貶為庶人，家屬被驅趕至遼西郡。議郎耿育上書為趙飛燕求情，對解光揭出的殺害皇子案持懷疑態度，痛斥其落井下石。由于哀帝得繼皇位乃趙飛燕大力促成，加上她與哀帝祖母傅太后關系密切，自然不再予以追究，趙飛燕總算能安下心來，保住了皇太后的位子，但這樣一來被太皇太后王政君和王氏家族所仇恨。

被廢自殺趙飛燕因為幫助成帝的侄兒劉欣即位，新帝感恩，仍舊尊她為皇太后。期間，有大臣說趙昭儀罪甚大，家屬要連坐，矛頭直指趙飛燕，哀帝沒有處理。元壽二年(前1年)六月，哀帝崩逝。與哀帝不睦的王氏外戚集團東山再起，哀帝寵臣和外戚遭到了嚴厲的打擊，傅太后丁太后被挖墳，趙太后被廢，獨尊王政君。王莽挾太皇太后王政君下詔曰“前皇太后與昭儀俱侍帷幄，姊弟專寵錮寢，執賊亂之謀，殘滅繼嗣以危宗廟，悖天犯祖，無為天下母之義。貶皇太后為孝成皇后，徙居北宮。”一個月后王莽又下詔將趙皇后和哀帝傅皇后一起貶為庶人，趕去看守自己丈夫的陵園，當天二人一同自殺，趙飛燕只比妹妹趙合德多活了六年。