691年，武則天改國號為周，自稱“圣神皇帝”，正式建國稱帝。眾所周知，長孫無忌與武則天是一對冤家對頭，李世民死后，李治即位，長孫無忌既是國舅又是輔政大臣，執掌朝政。后來李治在冊立武則天為皇后的問題上，曾遭到長孫無忌的激烈反對。長孫無忌對武則天處處掣肘，他又怎么會成為武則天后來走上帝位的“第一功臣”呢？

事情得從一件“謀反”大案說起。653年唐朝中央政府接到一起案件，唐太宗第十八女高陽公主舉報丈夫房遺愛的長兄房遺直對自己無禮，而房遺直也揭發房遺愛夫婦行為不軌，唐高宗命長孫無忌負責審理。經驗老道的長孫無忌很快弄清了事情的來龍去脈。

唐太宗的十八女高陽公主嫁給了房玄齡的次子房遺愛，但房玄齡去世以后，長子房遺直繼承了爵位和財產。高陽公主覺得不公平，于是房遺直發生矛盾。此時因事被貶的大將薛萬徹入朝，他是唐高祖第十五女丹陽公主的丈夫，與房遺愛關系密切。幾人在談話中，出身武將的薛萬徹直言不諱，對朝廷有怨言。而房遺愛之弟房遺則又娶了荊王李元景的女兒。

房遺愛、薛萬徹、李元景，長孫無忌覺著這是一個機會，一個千載難逢的機會。于是幾天后，長孫無忌宣布案件的調查情況，高陽公主、房遺愛聯絡薛萬徹、柴令武(柴紹次子，娶唐太宗第七女巴陵公主)，準備發動政變，廢掉李治，擁立荊王李元景(唐高祖第七子)為帝。

房遺愛出身官二代，自由嬌生慣養，自然敵不過嚴刑酷法，被迫認罪。唐高宗召見房遺愛親自訊問：“我與你是親戚，為什么要謀反？”房遺愛為“戴罪立功”求得活命，竟然將吳王李恪、江夏王李道宗卷入其中，這恐怕是收到了長孫無忌的暗示。

因為長孫無忌與李道宗素有舊怨，而吳王李恪名望素高，唐太宗曾一度打算立他為繼承人，但遭到長孫無忌的堅決反對，如今長孫無忌決定趁機清除政敵，才炮制了這起冤案。對此李治應該是心知肚明的，但他何嘗不想借助長孫無忌之手，除掉這些隱患呢？他也曾假惺惺的對朝臣哭訴：“荊王是我的叔父，吳王是我的兄長，我想赦免他們的死罪，可以嗎？”

皇帝的“建議”被否決了，最終李元景、李恪、房遺愛、高陽公主、薛萬徹、柴令武、巴陵公主全部被殺，江夏王李道宗死于流放的路上。后世史學家認為，由于長孫無忌和褚遂良嫉賢妒能，大搞政治斗爭，“銜不協之素，致千載之冤”！

正所謂“螳螂捕蟬，黃雀在后”，長孫無忌萬萬沒有想到，他的這一舉動成就后來的武則天。當她上臺準備問鼎皇位時，已經沒有人能站出來阻止。對此明清之際的大學者王夫之曾言道：“元景之長而有功，恪之至親而賢，道宗之同姓而為元勛，使其存也，武氏尚未能以一婦人而制唐之命也！”此外，李世民晚年的三大名將中的李道宗、薛萬徹也因此事而死。

吳王李恪在臨死前曾憤憤的說道：“長孫無忌竊弄威權，構害良善，宗社有靈，當滅族不久！”冥冥中或許真有有那么一種偶然，659年，也就是李恪冤死后的6年，長孫無忌在與武則天的交鋒中敗下陣來，被流放黔州。流放途中長孫無忌被逼自縊身亡。長孫無忌死后，家產被抄沒，近支親屬都被流放嶺南為奴，或許這就叫因果循環，報應不爽吧！