明朝276年，自明太祖建立明朝至崇禎皇帝吊死煤山，共有16位皇帝，而這其中，有五位皇帝的死因成了千古謎案，他們分別是建文帝朱允炆、明仁宗朱高熾、明代宗朱祁鈺、明武宗朱厚照、明光宗朱常洛。

建文帝，明朝第二位皇帝，建文四年，朱棣的叛軍攻入南京城，皇宮內燃起熊熊大火，朱棣派人撲滅大火后，指認其中的一具焦尸硬說是建文帝的尸體，并假惺惺地哭了一場，然而，既認建文已死，朱棣又干嘛派心腹太監鄭和下西洋呢？估計這具尸體不一定是建文帝本人，朱棣只是為了引導輿論。另一種說法是建文帝在破城之際扮作和尚潛逃出京，從此與世隔絕，總之，建文帝從此難覓蹤影，死因成謎。

明仁宗朱高熾是明朝歷史上鮮有的明君，但是在位僅僅十個月就突然離世，對于他的去世有很多種說法，有人說他被雷擊，有人說他縱欲過度，也有說法是他因身體過度肥胖，死于心臟病突發，最為離奇的說法是朱高熾死于太子朱瞻基的謀殺，但是這種說法顯然不成立，當時太子朱瞻基遠在南京，根本沒有辦法作案。

景泰八年，明代宗景泰皇帝病重，他的哥哥明英宗復辟，有說法是明英宗記恨弟弟搶奪自己的皇位，讓心腹太監將其害死，《病逸漫記》中記載：“景泰帝之崩，為宦官蔣安以帛勒死?！边@很明顯，赤裸裸的謀殺。但是，所有的史書當中都沒有記載，只有《病逸漫記》中有記載，這就是所謂的孤證，是不可信的。清朝乾隆皇帝曾評價景泰帝：“天道好還，子亦隨死，終于殺，禮西山，實所自取耳?！币矎膫让孀C明朱祁鈺是被謀殺的，但是殺他是不是明英宗的本意就難以知曉了。

明武宗朱厚照15歲登基，31歲駕崩，有一次他在船上釣魚，不小心掉進水里了，從那以后，原本身體強壯的朱厚照就變成了病秧子，后來竟然口吐鮮血，癱倒在地。一個尚武且身體強健的皇帝，掉進水里之后怎么會變成這樣呢？這里面肯定有文章，有人說他是受寒，有人說他被女色掏空了身子，也有人說他是死于江彬的謀殺，因為在之前就有人發現江彬要謀反的跡象，但其死因成謎，史家也沒有定論。

明光宗朱常洛可以說是明朝最悲劇的一位皇帝，老爸萬歷不喜歡他，被逼得沒辦法才讓他做太子，好不容易熬到老子掛了，他在位不到一個月也跟著父親去了，連個年號都沒混上。

因他即位之后貪好女色縱欲過度，身體有些吃不消，太監崔文升給他進獻了一些藥，結果吃了這些瀉藥，朱常洛就開始拉肚子，然后鴻臚寺丞李可灼又給他進獻了兩個紅丸，他吃了一粒，病情稍微好轉后，第二天就駕崩了，那么。這紅丸到底是否有毒，崔文升為什么要向皇帝進瀉藥，這些都已無法弄清，這件事史稱紅丸案，最后不了了之。