楊嗣昌出生于書香門第世家，和他的父親楊鶴都以知兵事而著稱。楊鶴是萬歷三十二年(1604年)的進士，官至兵部右侍郎，總督陜西三邊軍務。楊嗣昌是萬歷三十八年(1610年)的進士，只比他的父親晚了六年。

從楊嗣昌考中進士之后，一直到天啟年間，他的仕途一直都比較順利，從剛開始的杭州府教授、南京國子監博士，很快便晉升到戶部郎中。后來做到了禮部尚書，兼東閣殿大學士。這是他第一次進入內閣參政。入閣之后的楊嗣昌掌兵部事，這為他以后的軍事生涯提供了豐富的經驗。

天啟年間，東廠提督魏忠賢一手遮天，朝中成員十之七八都成了魏忠賢的黨羽，世稱閹黨。天啟三年(1623年)，在兵部任職的閹黨成員崔呈秀想要拉攏楊嗣昌，被楊嗣昌拒絕。隨后，他在朝廷處處受到閹黨成員的排擠，無奈之下，他選擇了辭官歸隱。這一等，就是五年的時間。

四年之后，天啟皇帝駕崩，崇禎皇帝即位之后，誅殺了魏忠賢，閹黨瞬間倒臺。朝中的閹黨大員受到誅連的多達三百余人。崇禎元年(1623年)，為了彌補朝中的大量缺官，崇禎皇帝宣布啟用被閹黨排擠在野的前朝舊臣。不少蒙冤在家閑居的官員都得到了新的啟用，其中就包括赫赫有名的袁崇煥。當然，楊嗣昌也在其中，他被任命為河南副使，加右參政。后升任右僉都御史，巡撫永平、山海關諸處。他整飭防務、修筑山海關兩翼城，政績斐然。崇禎三年，授兵部右侍郎兼右僉都御史，總督宣府、大同、山西軍務。

楊嗣昌事業真正的起步，是從他圍剿鎮壓農民軍起義開始的。

其實楊嗣昌的圍剿策略很鮮明。他洞悉晚明的朝政、軍政，以及民間百姓的生活情況，深知民間疾苦，更是知道農民起義的緣由。早在前幾年，崇禎皇帝曾問過他，遼東的皇太極和陜西、河南的農民軍叛亂應該先剿滅那個。楊嗣昌回答的很明白：“遼東雖然強大，但是山海關東臨大海，背靠群山，是一座天然屏障，只要派重兵守住山海關，那么皇太極便永遠也強攻不進來。倒是中原地區千千萬萬的流寇，才是大明朝最大的敵人。因為流寇就是百姓。他們穿上衣服下到田里是農民，舉起武器就是流寇。如果不能讓百姓吃飽飯，那么流寇便永遠也圍剿不完。”所以一直以來楊嗣昌都主張剿撫并用，不能不剿，也不能一味地剿。楊嗣昌的策略無話可說，但是根據明朝的財政現狀，又如何能夠拿出多余的物資來賑濟農民呢？

崇禎聽取了楊嗣昌的建議，同時任命熊文燦總理五省軍務，剿撫兼施。此舉在一年內頗見成效。張獻忠、羅汝才等農民軍兵敗降明，李自成在渭南潼關南原遭遇洪承疇、孫傳庭的埋伏被擊潰，帶著劉宗敏等殘部17人躲到陜西東南的商洛山中。

好景不長，崇禎十二年(1640年)五月，張獻忠谷城再起，各地農民起義烈火復燃，崇禎帝“命楊嗣昌督師，賜尚方寶劍進行鎮壓。楊嗣昌與陜西副將賀人龍、李國奇夾擊張獻忠於太平縣瑪瑙山(今四川萬源縣)，史載“大破之，斬馘三千六百二十，墜巖谷死者無算。”

崇禎十四年(1642年)正月，李自成攻陷陷洛陽，殺福王朱常洵。二月初四半夜，張獻忠一日夜馳三百里出四川，奇襲襄陽，初五日，在西門城樓殺襄王朱翊銘，朝野震驚。由于當時楊嗣昌就在襄陽附近圍剿農民軍，聽到這一消息后，他深感自己辜負了崇禎皇帝的囑托，憂懼交加，傷心欲絕，結果一病不起。不久之后，楊嗣昌帶著深深的遺憾在軍中自殺身亡。

崇禎皇帝聽聞楊嗣昌的死訊，臨朝嘆息：“自楊嗣昌歿，無復有能督師平賊者。“又親書祭文，曰：“惟卿志切匡時，心存許國，……赍志深淵，功未遂而勞可嘉，人已亡而瘁堪憫。……英魂有知，尚其祗服”。有人彈劾楊嗣昌，說他圍剿不力，誤國誤民，崇禎不聽，先以剿賊功加封楊嗣昌為太子少傅。

楊嗣昌從軍一生，他的悲劇斷不是因他個人而起，而是他面對的是一個不幸的時代，一個無力回天的時代。楊嗣昌為人謹慎，無論是做官還是帶兵打仗，考慮問題都十分周全，而且十分謙虛。這也是它能夠在風云變幻的崇禎一朝始終得寵不衰的原因。