李斯死后，趙高名正言順地當上了丞相，事無大小，都完全由他決斷，幾乎成了太上皇。羽翼已豐的他，漸漸不把胡亥放在眼中了。一天，趙高趁群臣朝賀之時，命人牽來一頭鹿獻給胡亥，說：“臣進獻一馬供陛下賞玩。”胡亥雖然糊涂，但是鹿是馬還是分得清。他失聲笑道：“丞相錯了，這明明是頭鹿，怎么說是馬呢？”

趙高板起臉，一本正經地問左右大臣；“你們說這是鹿還是馬？”圍觀的人，有的懾于趙高的淫威，緘默不語；有的慣于奉承，忙說是馬；有的弄不清趙高的意圖，說了真話。胡亥見眾口不一，以為自己是沖撞了神靈，才會認馬為鹿，遂召太卜算卦，太卜道：“陛下祭祀時沒有齋戒沐浴，故至于此。”胡亥信以為真，便在趙高的安排下，打著齋戒的幌子，躲進上林苑游獵去了。二世一走，趙高便將那些敢于說“鹿”的人紛紛正法。

那么，趙高為什么要導演這場“指鹿為馬”的丑劇呢？這是有其險惡用心的。他考慮到，雖然自己鏟除了一批朝中重臣，但不能保證人人都服從自己。借此正好檢驗一下人心向背，進一步清除異己分子，鞏固自己的勢力，為篡位掃清道路；此外，他還可以從中了解到胡亥對自己的信任程度，以便伺機而動。果然，這件事以后，朝中上下莫不噤聲，都看趙高的眼色行事，任其為所欲為。

然而，此刻的咸陽城外，已到處卷起了亡秦風暴。陳勝、吳廣起義失敗后，項羽、劉邦領導的反秦義軍以更加迅猛的勢頭繼續戰斗。秦二世三年巨鹿（今河北平鄉縣西南）一役中，秦軍主力被項羽打得落花流水，精銳盡失，大將王離被擒。章邯求助不成，恐朝廷降罪，率12萬大軍投誠。六國舊貴族見機紛紛自立為王，并力西進。劉邦帶著數萬兵馬迂回進入武關（今陜西商洛縣西南丹江北岸），為了早日攻克咸陽，他派人暗中與趙高聯系，希望趙高能作內應。趙高擔心胡亥知道后禍及自己，便稱病不上朝，私下里暗算著乘亂奪位之事。

章邯的倒戈，給了搖搖欲墜的秦王朝一個沉重的打擊，荒淫的胡亥也不能再坐視不管了，他寢食難安，日日齋戒于望夷宮，惶惶不可終日。他派使者質問趙高：“丞相不是總說關東盜賊不能成氣候嗎，令天怎么會到了這種地步？”趙高聽了大驚失色，知道二世對自己產生了懷疑與不滿，若不盡早下手，只怕日后夜長夢多。于是秘密與弟弟趙成和女婿閻樂商議對策，制定了弒君政變的計劃：由咸陽令閻樂率領手下士兵裝扮成山東農民軍攻打望夷宮（今河南咸陽市東北涇河南岸），以郎中令趙成為內應，趙高則負責指揮全局。

一切安排妥當后，趙成便在宮內散布謠言，假裝說有盜賊，命令閻樂發兵追擊，致使宮內防守空虛。同時，閻樂指使部分親兵，化裝成農民軍，將自己的母親劫持起來，暗中送到趙高家中，一邊又率千余人以追賊為名直逼望夷宮而來。他們沖到宮門前，大聲向守門官吼道：“強盜進了宮門，你們為何不抵擋？”守門官莫名其妙，問：“宮內外禁衛森嚴，怎么會有賊人進宮呢？”

閻樂不容分辯，手起刀落，殺死了守門官，沖進瞭望夷宮。逢人便砍，見人放箭。一時宮中血肉橫飛，慘不忍睹。胡亥見狀嚇得目瞪口呆，全身癱軟，直到趙成與閻樂走進來。才明白是怎么一回事。胡亥又驚又怒，急召左右護駕，怎料侍從們早已溜之大吉，只有一個宦者站在身邊。他揪住宦者的衣衫，歇斯底里大叫：“你怎么不早告訴我呢，現在弄成這樣，我該怎么辦！”宦者鼓起勇氣道：“正因為奴才平時不敢說話，才能活到今天。否則，早就被皇上賜死了。”二世就像一個泄了氣的皮球，垂頭喪氣。今日的局面，的確是他咎由自取。

閻樂沖到胡亥面前，胡亥一邊后退一邊顫聲道：“朕乃真龍天子，你敢弒君！”閻樂氣勢洶洶：“你這個無道暴君，搜刮民膏，殘害無辜，天下人人得而誅之。你還有什么可說的？”胡亥還欲作垂死掙扎，膽戰心驚地問：“我可以見一見丞相嗎？”閻樂一口拒絕：“不行！”胡亥仍不死心，哭喪著臉哀求：“那么，可以給我一個郡王當嗎？萬戶侯也行。”閻樂搖搖頭。胡亥絕望地叫道：“只要保全性命，我情愿做一名百姓，這總行了吧！”閻樂不耐煩地說：“我奉丞相之命，為天下鏟除暴君，你說得再多也沒用，快快自裁吧！”此時的胡亥，才了解到這場宮廷政變的幕后指使人竟然是他曾經無比尊重和信賴的趙高。多年來養在身邊的居然是一只老虎！他痛心疾首，悔怨交加，卻已無可奈何，只得最后再眷戀地環顧了一下巍峨的宮殿，回想了一下昔日奢靡安逸的生活，咬咬牙，拔出長劍，結束了他可憐又可恨的一生。

閻樂向趙高報告了胡亥已死的消息，趙高欣喜若狂，匆匆趕到現場，摘下了胡亥身上的玉璽佩上，大步走上殿去，仰仗著自己也有著嬴姓趙氏的血統，準備宣布登基。但是文武百官皆低頭不從，以無聲的反抗粉碎了他的皇帝夢。趙高頓覺天旋地轉，他這才感到自己的罪惡達到了“天弗與，群臣弗與”的程度，只得臨時改變主意，將玉璽傳給了趙子嬰（子嬰的身世說法眾多，比較合乎史實的說法是秦始皇之弟）。由于秦的力量已大為削弱，子嬰只得取消帝號，復稱秦王。

子嬰早在當公子期間，就已耳聞目睹了趙高的種種罪行。現在被趙高推上王位，知道自己不過乃是一個傀儡而已。子嬰不愿再重蹈胡亥的覆轍，便與自己的貼身宦官韓談商定了斬除趙高的計劃。

原來趙高要子嬰齋戒五日后正式即王位。等到期限到了，趙高便派人來請子嬰接受王印，正式登基。可子嬰推說有病，不肯前往。趙高無奈，只得親自去請。等趙高一到，宦官韓談眼疾手快，一刀就將他砍死了。子嬰隨即召群臣進宮，歷數了趙高的罪孽，并夷其三族（父族、母族、妻族）。