顯慶四年(659年)，長孫無忌因“謀反”罪被削職流放，三個月后被逼自縊身亡。

關于長孫無忌之死，普遍認為是武則天及其黨羽下的毒手，原因是長孫無忌曾在唐高宗廢立皇后問題上得罪了武則天。這樣的觀點，看似合乎邏輯，其實不然。其一，長孫無忌是三朝元老，皇親國戚，武則天雖為皇后，但絕不可能輕易撼動這位人望極高的功臣元勛;其二，長孫無忌死后的第二年，武則天才開始代理國政。所以，武則天當時即使有殺長孫無忌之心，也無殺長孫無忌之力，逼死長孫無忌的只能是唐高宗李治。

李治能當上皇帝，全靠長孫無忌從中周旋。那么，對于這位親舅舅、把自己推上權力巔峰的第一功臣，唐高宗為什么會迸發出殺機呢？唐高宗在位期間最大的政治事件莫過于廢立皇后之爭，在這場政治風波中，產生了兩派針鋒相對的政治勢力：以許敬宗、李義府等人為代表的支持派和以長孫無忌、褚遂良等人為代表的反對派。兩派之間實力懸殊，勝敗很容易分曉，而當唐高宗鐵了心非要立武則天為后時，勝敗就已注定。

唐高宗雖然比較懦弱，但在立武則天為后的問題上卻相當果決。為此，他開了中國歷史上皇帝向臣子行賄之先河?！暗蹖⒘⒄褍x武氏為皇后，無忌屢言不可，帝乃密遣使賜無忌金銀寶器各一車，綾錦十車，以悅其意?！?《舊唐書》)接著，武則天趁熱打鐵，先是讓母親楊氏“自詣無忌宅，屢加祈請”，后又派禮部尚書許敬宗“屢申勸請”，希望通過懷柔政策買上通達皇后寶座的門票，結果卻遭到了長孫無忌的“厲色折之”。

與其說長孫無忌的堅定立場得罪了武則天，還不如說他的不近人情深深刺痛了唐高宗。不久，即永徽六年(655年)十月，唐高宗“競不從無忌等言而立昭儀為皇后”。之后，凡是與長孫無忌一起反對立武則天的臣僚，大多被罷免或疏遠。如果沒有唐高宗點頭授意，武則天能扳得動誰？

唐高宗領略到了皇權的所向披靡，不愿被唐太宗的光環掩蓋，更不愿處處掣肘于長孫無忌，年齡越大，那種朝綱獨斷的信念就越強烈，為此，唐高宗必須要除掉長孫無忌。顯慶四年(659年)，許敬宗為了迎合唐高宗，派人上奏稱“監察御史李巢與無忌交通謀反”。對于這樁大案，唐高宗先是“驚”，繼而“泣”，可他既沒有找長孫無忌當面對質，也沒有做任何的調查取證，就把親舅舅發配到了黔州。這只能說明唐高宗內心已經默許了許敬宗的誣告。

三個月后，唐高宗派人復核此案，長孫無忌在袁公瑜等人的“暴訊”下自縊。此后，武則天一步步染指權力，最后自立為皇帝，改國號為大周，唐朝國祚一度中斷。唐高宗逼死長孫無忌，本想就此獨掌大權，但最終卻被以武則天為首的新政治勢力架空。這恐怕是唐高宗沒有想到的。