胡亥登上皇位不久，就開始追求起窮奢極欲的生活來。為了顯示皇帝的威儀，即位第一年(公元前209年)的春天，他就仿效始皇的排場沿著東線出巡，一直到達(dá)海邊。又南下會(huì)稽，最后由遼東返回。此外，他還大修阿房宮，征召5萬名精壯之士屯衛(wèi)咸陽，并收集天下奇花異草、珍禽奇獸供自己玩樂，以致于“咸陽三百里內(nèi)不得食其谷”。但他畢竟清楚自己這個(gè)皇帝當(dāng)?shù)貌粔蚬獠剩虼巳詴r(shí)時(shí)憂心忡忡。一天，他向趙高感嘆：“朕既然已君臨天下，如果能在有生之年享盡人間歡樂，實(shí)現(xiàn)自己所有的心愿，那該是多么愜意啊！”趙高何嘗沒有這樣的隱憂，立嗣一事，全是他一手策劃，紙終究包不住火，倘若機(jī)密泄露，自己便會(huì)死無葬身之地。今日見二世亦如此，乘機(jī)和盤托出自己的想法：“陛下所慮極是！沙丘之謀，諸公子和大臣們都在懷疑，這些人難保不懷有二心。臣每每想到這些，就戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，恐有不測。心腹大患不除，陛下又怎能安樂一世呢！”

胡亥連連點(diǎn)頭稱是，急急地問：“卿有何高見，但說無妨。”

趙高略一思忖，目露兇光，面顯殺機(jī)：“陛下唯有嚴(yán)刑峻法，將有罪之人連坐誅族，對心懷不滿的大臣及諸公子逐一打擊，同時(shí)提拔陛下的心腹，安排要職。這樣一來，‘才可保您高枕無憂，肆志寵樂矣！”胡亥對趙高早已深信不疑，立刻采納了他的意見，將生殺大權(quán)一并交付給他。一時(shí)間，咸陽城內(nèi)腥風(fēng)血雨，魂號鬼哭，慘無人道的屠殺拉開了序幕。

趙高第一個(gè)開刀的就是蒙氏兄弟。蒙恬、蒙毅在始皇生前頗受重用，屢建奇功，在朝中也權(quán)高位尊，因此是趙高平生最忌之人。他“日夜毀惡蒙氏，求其罪過，舉劾之”。胡亥的叔父知道了趙高欲殺蒙氏兄弟，趕忙進(jìn)宮勸阻二世，認(rèn)為誅殺忠臣乃亡國之舉。無奈，利令智昏的胡亥根本聽不進(jìn)去，以“先帝欲立太子而蒙毅阻攔，實(shí)屬危害社稷之舉”的罪名，迫蒙毅自殺。隨即趙高又遣使陽周追逼蒙恬，蒙恬悲憤難當(dāng)，大聲疾呼：“我何罪之有，無過而死乎？”遂吞藥自盡。可憐一代名將沒有捐軀疆場，卻慘死在無恥的閹奴之手。

除掉蒙氏兄弟后，趙高的心病去了一半，便將謀殺的矛頭轉(zhuǎn)向了秦朝的宗室。據(jù)史書記載，趙高一次就在咸陽殺掉了胡亥的12個(gè)兄弟，將10名公主碾死于杜郵(今陜西咸陽市東)。公子將、間、昆弟三人，被囚在內(nèi)宮，賜死前，皆痛哭流涕，仰天大叫：“吾無罪”慘不及言。另一公子嬴高，見眾手足都死于非命，知道趙高不會(huì)放過自己，便想逃亡，卻又怕連累親族，遂提出為父皇殉葬的要求。趙高就向胡亥報(bào)告說：“現(xiàn)在眾人整天提心吊膽，自顧不暇，已經(jīng)毫無犯上作亂之心。”胡亥大悅，對他深表欣賞。接著，趙高又排擠掉不少敢于直言進(jìn)諫的官員，安插了大批親信。他的兄弟趙成，封為中車府令；女婿閻樂，當(dāng)上了咸陽縣令。為了堵塞群議，防止二世與其他人接觸，進(jìn)一步把他控制于股掌間，趙高又編造謊言說：“天子之所以尊貴，就在于要隨時(shí)保持自己的威儀，使人只聞其聲，不見其形。陛下年紀(jì)還輕，如果在眾臣面前不經(jīng)意地暴露了弱點(diǎn)，恐為天下人恥笑。故陛下不如居內(nèi)朝處理政事，由微臣等人一旁輔佐。這樣，人人都會(huì)稱頌皇上的圣明。”昏庸無知的胡亥樂得把朝野大事交給趙高代理，于是不再上朝，一味尋歡作樂，決斷之權(quán)大部落到了趙高的手中。隨著權(quán)力的擴(kuò)大，趙高的野心也不斷地膨脹。他不再滿足于只做一名郎中令，而將眼光轉(zhuǎn)向了一人之下、萬人之上的丞相之位。因此，除掉李斯在他的心目中顯得日益迫切了。

當(dāng)時(shí)的秦朝已是危機(jī)四伏，自秦始皇以來的暴政到了胡亥之世更加變本加厲。“稅民深者為明吏”，“殺人眾者為忠臣”。沉重的徭役賦稅和殘酷的苛政刑法，使人民苦不堪言；六國的舊貴族們也日夜謀劃著復(fù)辟江山。各種復(fù)雜的矛盾交織在一起，終于點(diǎn)燃了反秦的熊熊烈火。農(nóng)民領(lǐng)袖陳勝、吳廣首先在大澤鄉(xiāng)(今安徽宿縣東南劉村集)揭竿而起；舊貴族的勢力也很活躍，他們紛紛招兵買馬，企圖利用農(nóng)民力量達(dá)到復(fù)辟目的；秦朝的小官吏如劉邦等人，由于不滿秦的統(tǒng)治，也加入了起義的隊(duì)伍。雖然他們心懷各異，但由于眼前利益一致，因此很快就形成了一股強(qiáng)大的力量，所向披靡，極大地震撼著秦室的根基。

李斯面對危局，心急如焚，屢次想進(jìn)見二世，二世只是不許。趙高見此情形，假意問李斯：“現(xiàn)在關(guān)東反叛的盜賊如此囂張，但皇上仍然聲色犬馬，毫不關(guān)心。我本想勸阻一番，無奈位卑言微。丞相乃先帝重臣，說話有份量，為何不進(jìn)諫呢？”李斯苦笑搖頭：“我何嘗沒有想過。只是現(xiàn)在陛下常居深宮，很難見到，我找不到機(jī)會(huì)啊。”趙高見李斯已上鉤，心下竊喜，表面卻不動(dòng)聲色：“只要丞相肯進(jìn)言，卑職一定留心，瞅到皇上有空閑，立即來稟報(bào)。”李斯自是感激不盡。。

趙高深知胡亥已沉湎于酒色而不能自拔，當(dāng)然就十分反感別人在他玩興正濃的時(shí)候來打擾。于是，每當(dāng)看到胡亥歌舞狂歡，與眾姬妾廝混時(shí)，趙高就派人通知李斯：“皇上正閑著，可以奏事。”李斯趕忙去求見，一連幾次，都是如此。二世非常惱怒，破口大罵：“李斯這老賊，竟敢拿朕尋開心！我閑著的時(shí)候他不奏事，偏我宴飲正酣之時(shí)再三掃我興致。難道是看朕年輕，瞧不起朕嗎。”

趙高在一旁，立即應(yīng)聲說：“哎呀！如果丞相真這么想，那就糟了！沙丘之謀，丞相也是參與者。現(xiàn)在，陛下做了皇帝，他卻沒撈到多少好處，必定懷恨在心。大概他是想讓陛下實(shí)行分封，立他為王呢！”趙高見胡亥的臉色越來越青，壓低了嗓門，輕輕嘆道：“另外，還有一事，陛下不問，臣還不敢直言相告。”胡亥見他欲言又止，立時(shí)引起了警惕，厲聲問：“莫非又與李斯有關(guān)？”趙高拜了兩拜，接著說：“丞相的長子李由現(xiàn)任三川郡守，造反鬧事的賊子陳勝等人與丞相本是同鄉(xiāng)。正是因?yàn)檫@層關(guān)系，所以盜賊們經(jīng)過三川的時(shí)候，李由也不組織攻擊，致使事端越鬧越大。臣還聽說李由與陳賊有過書信往來，由于還沒有得到真憑實(shí)據(jù)，才不敢貿(mào)然奏知圣上。”胡亥正在氣頭上，聞之雷霆大發(fā)，立刻就要審辦李斯，并當(dāng)即派人去調(diào)查李由通盜一事。李斯知道后，才恍悟自己中了趙高的圈套。他上書給二世，一面申訴自己的冤屈，一面指出趙高“有邪佚之志，危反之行”，提醒二世當(dāng)心。

然而此時(shí)的胡亥，早就被趙高完全迷惑，視其為股肱心腹，盡忠賢臣。他將李斯的申訴書交給趙高過目，囑其小心。趙高佯作悲傷，凄凄慘慘地說：“丞相父子謀逆之心已久，所擔(dān)心的就臣一人。臣死不足惜，只是擔(dān)心陛下的安危。”這幾句“赤膽忠心”之言，使胡亥大為感動(dòng)。他安慰趙高道：“愛卿不必掛心，有朕在，誰敢動(dòng)你。”自此趙高更加肆無忌憚。

過了幾日，李斯邀同將軍馮劫和右丞相馮去疾聯(lián)名上奏二世，建議暫停阿房宮的工程，減少邊區(qū)戍守和轉(zhuǎn)輸，以緩解民憤。二世對李斯本就有怒氣，這下一觸即發(fā)。他咆哮道：“這些都是先帝開創(chuàng)的功業(yè)，必須繼續(xù)從事！如今我才即位兩年，就蜂盜并起，完全是因?yàn)槟銈冩?zhèn)壓不力所致，卻想罷先帝之所為。你們身為兩朝重臣，上無以報(bào)先帝，次不為朕盡忠，還有何資格占著丞相、將軍的位子！”說罷，下令將他們交付司法官審辦。

馮去疾、馮劫非常痛心，為了不受羞辱，不久便在獄中含恨自殺。胡亥派趙高審訊李斯父子謀反的案件，包藏禍心的趙高馬上露出了魔王般的本性。他天天嚴(yán)刑逼供，直打得李斯皮開肉綻，體無完膚；李斯實(shí)在受不住，只得招了假供。他之所以不自殺，是因?yàn)樽运加行坜q之才，又是秦王朝的有功之臣；而且，自己也的確沒有謀反，說不定通過上書二世就會(huì)赦免他。可是天真的李斯哪里知道，進(jìn)諫之路已完全為趙高一黨把持，申訴書全落人了趙高手中。恣意妄為的趙高輕蔑地將書撕個(gè)粉碎：“囚犯還有資格上書！”為了堵住李斯曲嘴。他派自己的親信扮成御史(監(jiān)察官)、謁者(官名，為國君掌管傳達(dá))、侍中(官名，秦時(shí)設(shè)五人，往來殿內(nèi)、東廂奏事)，輪番提審。若李斯以實(shí)情相對，則施行拷打，直到李斯堅(jiān)持假供不再改口為止。后來二世真的派人來審訊他，李斯以為還是和以前一樣，就仍以假口供對之。胡亥看到口供后，以為李斯真想謀反，對趙高感恩戴德：“如果不是愛卿，朕幾乎被丞相出賣了！”等到調(diào)查“李由通盜”的使者到三川時(shí)，李由已為項(xiàng)梁帶領(lǐng)的起義軍所殺。趙高見死無對證，便又欺騙二世說已將其就地正法。

二世二年(公元前208年)七月，經(jīng)過一系列精心策劃，李斯的罪名終于被趙高羅織而成，再也無法改變了。奔赴腰斬刑場的李斯，悔恨交加卻為時(shí)晚矣。當(dāng)年沙丘之謀，他如果不貪求一時(shí)私利，又何至于落得今日的下場呢？胡亥的昏庸，趙高的陰毒，都是他始料不及的。這位功過參半的丞相；臨死前已敏銳地嗅到了秦必亡的氣息：“今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以趙高為佐，吾必見寇至咸陽，麋鹿游于朝也。”大秦的氣數(shù)，在胡亥與趙高的統(tǒng)治下，已喪失殆盡。