1937年8月，云南省政府主席龍云向蔣介石提出了建設滇緬公路和滇緬鐵路的建議計劃，主要是各修筑一條從昆明出發經云南西部到緬甸北部、最后直通印度洋的鐵路和公路。蔣介石對龍云的這個建議連聲稱道，并迅速指令國民政府鐵道部和交通部按此建議盡快辦理。后來，蔣介石和國民政府在進一步研究此事時，因考慮當時抗戰物資運輸急需和國力條件所限，于是，決定抓緊修筑一條滇緬公路。

當年10月，國民政府官員火速趕到昆明同云南省政府方面研究協商，最終確定了滇緬公路由昆明經下關、保山、龍陵、芒市、畹町出國，然后在緬甸境內的臘戌與緬甸中央鐵路接通，直通仰光這一路線。滇緬公路的建設路線確定之后，龍云即刻派出特使前往緬甸與英國殖民政府當局洽談在緬甸修路的事宜。就在特使赴緬談判期間，抗戰局勢急轉直下，正在計劃修建的滇緬公路于是就成為了全國上下關注的焦點。

1938年1月，國民政府交通部滇緬公路總工程處宣告成立。由于缺乏受過訓練的技術人員，滇緬公路總工程處只好在昆明招收一些流落的有文化年輕人進行培訓。據說，這批年輕人經過培訓在滇緬公路建設中鍛煉成為技術骨干，為滇緬公路的建設做出了重要貢獻。

迫于國內抗戰形勢的緊急需要，云南省政府龍云嚴令省內公路沿線各地方行政當局，必須在1938年初全面開工建設，并強令在三個月之內先建成一條可以勉強通車的簡易公路，即先把路基平整出來，在上面鋪上碎石，用壓路機壓平就可以通車。

不到一個月時間，滇緬公路沿線約20萬各族老人、婦女和孩子作為勞工被迅速征集到各個修路地點。由于當時嚴重缺乏筑路施工機械，他們只能用最為簡單的原始工具和自己的雙手來修筑這樣一條世界最崎嶇的的公路。修路難度、工程量和勞動強度之大，讓今人簡直無法想象，而且在公路修建的過程中還發生了嚴重的瘧疾。

滇緬公路必經的怒江和瀾滄江需要建造鋼索大橋方能夠通行載重卡車，經過幾個月時間的多方努力，終于在怒江和瀾滄江上架起了惠通橋、昌淦橋和功果橋三座鋼索大橋，成為確保滇緬公路暢通無阻的重要咽喉。

1938年8月底，經過20萬筑路各族同胞的艱苦努力，全國矚目的滇緬公路終于可以勉強通車了。由于抗戰形勢的緊迫，滇緬公路幾乎是在沒有舉行任何儀式的情況下就迅速地投入了使用。

滇緬公路建成通車后，有包括美國進口載重卡車在內的大批國民政府進口物資早已堆積在仰光港，汽車駕駛員嚴重缺乏的問題凸顯出來。遠在東南亞的華僑領袖陳嘉庚先生迅即號召華僑中的年輕司機和技工回國服務，與祖國同胞并肩抗戰。在陳嘉庚先生的努力下，先后有3192名東南亞華僑司機和修理工志愿回國支援抗戰。

滇緬公路的建成通車，對于當時國民政府獲得國外大宗貸款和大批軍援，尤其是簽訂中美“桐油借款”，以及國民政府向美國購買戰略物資都具有一定影響。根據不完全統計，從1937年至1945年間，美國先后共有13·7億美元的援華貸款;蘇聯從1938年至1940年共援華4·5億美元，英國援華6 050萬英鎊。而海外愛國僑胞在抗戰頭四年中，就對祖國的捐款金額高達15·63億法幣，購買公債6·8億法幣。這些巨額款項購買的援華物資，很大一部分是由滇緬公路運輸進來的。

昆明也因滇緬公路而成為了當時美國等援華軍用物資的重要集中地。據統計，從1939年到1940年6月間，滇緬公路每月運入的軍用物資已達1萬噸。1941年全年，通過滇緬公路運入的軍用物資及其它各類物資的數量達13·2萬多噸。1941年11月的運輸量最高，達到1·75萬噸，成為滇緬公路開通以來的最高運輸記錄。在1939年至1941年運輸的大量戰略物資，對解決當時中國戰時的經濟困難問題起了決定性作用，而且直接充實和加強了國內抗戰力量，鼓舞了中國人民的抗戰士氣，對于中國大陸反攻日寇的奠定了一定的物質基礎。

與此同時，滇緬公路也是一條對外通商貿易路。當時中國的礦產品、農副產品、手工業品，如錫、鎢、桐柚、銻、生絲、豬鬃、綢緞等，主要通過滇緬公路運到仰光，銷往英、印、美歐洲、東南亞國家，獲得了不少外匯，對支撐當時國民政府的財政起了一定作用。

晝夜繁忙運輸的滇緬公路，成了中國抗戰的大后方生命線，也成了日軍的眼中釘、肉中刺，想方設法試圖把滇緬公路這一中國抗戰大后方生命線切斷。

1940年10月，日軍飛機開始轟炸瀾滄江上的昌淦橋和怒江上的惠通橋。在不到6個月的時間里，日軍共出動飛機400多架次，分10多次轟炸這些橋梁。由于滇緬公路關系整個抗戰的大局，它一刻也不能停下來，所以每次空襲之后，大橋搶修隊就不分晝夜地搶修大橋。

據當事人回憶錄記載，1941年1月23日，日軍飛機第14次轟炸昌淦橋，這一次日本飛機把這座滿目瘡痍的大橋徹底炸斷了。但是，戲劇性的一幕出現了：國民政府交通部很快接到來自大橋搶修隊的電報，說滇緬公路上的車隊已經再一次地越過了波濤洶涌的瀾滄江，整個公路全線繼續保持著暢通。原來早在兩個月以前，當地的工程技術人員就預想到大橋有可能被日軍日益頻繁的空襲徹底炸斷。他們找到了一些空的汽油桶，將每70多個空汽油桶連在一起，上面鋪上木板，就成了一只簡易的渡船，汽車開上去之后，用鋼纜將渡船在兩岸拉來拉去，這樣，汽車就可以過江了。三個月后，被炸斷的昌淦橋經全力搶修又恢復通車，并一直使用至今。

1942年3月，日軍進攻緬甸，仰光陷落。同年5月，日軍攻入云南境內，并迅速占領怒江以西地區。同年5月4日， 中國軍隊緊急趕到怒江東岸嚴密布防，日軍被迫打消了渡江的企圖，并從此再也沒有越過怒江一步，但滇緬公路就此中斷，直到兩年后中國軍隊開始全面大反攻。