公元前334年春天，亞力山大率領47000馬其頓軍隊渡過赫拉斯滂海峽，與駐扎在這里的馬其頓老將帕米尼奧的部隊匯合。馬其頓偵查兵很快發現在赫拉斯滂海峽以東六十里的格拉尼科斯河有大批波斯騎兵，亞力山大隨即率軍向東前進，尋找波斯主力決戰，在格拉尼科斯河遇到了嚴陣以待的波斯大軍。

亞力山大將迎戰波斯帝國最出色的軍事家、希臘雇傭軍統帥蒙農。蒙農也許是亞力山大在整個波斯帝國唯一的對手。早在兩年前，馬其頓老將帕米尼奧率軍在赫拉斯滂海峽旁建立橋頭堡時，蒙農就打敗了年過七旬、身經百戰的帕米尼奧，讓馬其頓軍隊退守羅迭堅城。格拉尼克斯戰役波斯參戰的軍隊包括兩萬騎兵，和五千希臘雇傭軍。波斯聯軍的指揮權掌握在愛奧尼亞總督斯庇特里達提和赫拉斯滂總督阿西提手里。

蒙農根據實際情況，向上級提出避實擊虛的策略：誘敵深入，避免和馬其頓主力對決，只派出小股兵力襲擾，同時實施焦土政策，斷絕敵方補給，讓頓遠征軍深陷波斯騎兵的游擊戰泥潭；自己再親率希臘雇傭軍主力在強大的波斯海軍護送下，從海路入侵希臘，聯合斯巴達進攻馬其頓。這個戰略非常好，加入能夠順利實施，亞力山大就沒那么幸運了。讓人惋惜的是，波斯各省總督根本不接受蒙農的策略：首先嫉妒蒙農得到波斯王信任，其次他們認為自己的波斯勇士完全能夠對付馬其頓遠征軍。此次阻擊戰，蒙農只帶來五千希臘雇傭軍，就是不想在一場戰役中拿自己的老本作賭注。

波斯軍隊高層們，利用格拉尼克河這個天然屏障：在河對面沿岸排列著陣線長達三公里波斯騎兵。馬其頓軍隊如果進攻，必須渡過水流湍急的格拉尼克河，爬上陡峭的河岸仰攻，而波斯騎兵可以居高臨下傾瀉箭雨，也可以沖下來攻擊半渡的馬其頓部隊，地形可謂相當有利。帕米尼奧也勸亞力山大先等時機，但亞力山大執意立即進攻，因為他已經看到了波斯陣形的弱點。原來波斯的騎兵是沿著河岸部署的，其機動性強的優勢無從發揮，只能被動地抵擋馬其頓的攻勢，戰斗力只相當于輕裝步兵；而具備抗沖擊能力的希臘雇傭軍密集陣放在騎兵陣線后方，完全成為看客。

亞力山大親率1600名近衛騎兵沖進河里，冒著波斯人的箭雨，艱難爬上河東岸。馬其頓軍隊率先發動進攻。亞力山大先派將領阿銘塔率領1000名輕騎兵和近衛騎兵，在近衛步兵的支持下佯攻波斯左翼遠端。這支前鋒部隊冒著波斯人的箭雨，渡河仰攻東側河岸上居高臨下的波斯騎兵，傷亡慘重，但決不后退，吸住了將近三分之一的波斯軍隊。亞力山大見波斯陣開始出現混亂，趁機攻擊對方薄弱部分，造成波斯軍全線崩潰。波斯軍至少四千人戰死，兩千人被俘，據稱馬其頓僅戰死350人。