嘉慶四年(1799年)正月初三日，乾隆崩于紫禁城養心殿。嘉慶帝颙琰在乾隆死日親政。嘉慶在辦理大行皇帝乾隆大喪期間，采取斷然措施，懲治權相和珅，舉朝上下，大為震驚。

乾隆做了四年太上皇，仍緊緊地把持著實權。這時的和珅依然受寵，但是畢竟形勢發生了變化。和珅在乾隆與嘉慶間采取“四手”：第一手是緊緊依靠太上皇乾隆，第二手是討好嘉慶皇帝，第三手是限制嘉慶皇帝的權勢，第四手是防止嘉慶日后對自己進行懲處。所以他在乾隆和嘉慶之間、在嘉慶面前和背后，都表現了“兩面派”。

和珅竭盡全力限制嘉慶，培植任用自己的親信。嘉慶即位時，他的老師朱珪當時任廣東巡撫，向朝廷上了封表示慶賀的奏章。和珅就到乾隆面前告朱珪的狀，不過乾隆未予理睬。嘉慶元年(1796年)，乾隆準備召朱珪回京，升任大學士，嘉慶寫詩向老師表示祝賀。和珅又到乾隆那里告狀，說嘉慶皇帝籠絡人心，把太上皇對朱珪的恩典，算到自己身上。這一次，乾隆生氣了。他問軍機大臣董誥：“這該怎么辦？”董誥跪下勸諫乾隆說：“圣主無過言。”乾隆才作罷。不久，和珅還是找了個借口，慫恿乾隆將朱珪從兩廣總督降為安徽巡撫。和珅還將他的門下吳省蘭派到嘉慶身邊，名義上是幫助整理詩稿，實際上是監視嘉慶的言行。嘉慶二年(1797年)，領班軍機大臣阿桂病故。和珅只知進、不知退，便成為領班軍機大臣。

這時的乾隆，已年老體衰，記憶力很差，昨天的事，今天就忘，早上做的事，晚上就不明白了。和珅真正成了乾隆的代言人，也就更加為所欲為。

和珅自作聰明，作繭自縛，自壞其事。颙琰當皇子時，被定為儲君。和珅密知此事，于乾隆公布嘉慶為皇太子的前一天，送給颙琰一柄如意，暗示自己對嘉慶繼位有擁戴之功。嘉慶笑在臉上，恨在心里。但因和珅是乾隆的寵臣，老奸巨猾，朝廷上下，各種關系，盤根錯節，不便動手。嘉慶在乾隆死后短短的15天里，就把一個被先帝恩寵30年的“二皇帝”加以懲治，舉措得體，干凈利落，取得勝利。嘉慶采取的辦法是：

第一，欲擒故縱。嘉慶繼位后，太上皇還健在。他面對一個老謀深算，并深受太上皇寵愛的和珅，采取了欲擒故縱的策略。和珅的一舉一動，他看在眼里，不動聲色。有些大臣在他面前批評和珅，嘉慶說：“我還準備讓和珅幫我治理國家呢！”嘉慶向太上皇奏報的一些軍國大事，也經常讓和珅去代奏、轉奏，以此表示信任，穩住了和珅。

第二，調虎離山。乾隆駕崩，和珅失去靠山，死期已經逼近。當天，嘉慶一方面任命和珅與睿親王等一起總理國喪大事，一方面傳諭他的老師署安徽巡撫朱珪來京供職。初四日，嘉慶發出上諭：譴責在四川前線鎮壓白蓮教起義的將帥玩嬉冒功，并借此解除和珅死黨福長安的軍機處大臣職務。嘉慶命和珅與福長安晝夜守靈，不得擅離，切斷他們與外界的聯系。這實際上削奪了和珅的首輔大學士、領班軍機大臣、步軍統領、九門提督的軍政大權。

第三，突然出擊。正月初五日，給事中王念孫等官員上疏，彈劾和珅弄權舞弊，犯下大罪。初八日，嘉慶宣布將和珅革職，逮捕入獄，在朝野掀起政治大波。嘉慶進行了一系列的人事調整。如初八日，嘉慶命令從即日起，所有上奏的文件，都要直接向皇上奏報，軍機處不得再抄錄副本，各部院大臣也不得將上奏的內容事先告訴軍機大臣。并命宗室睿親王淳穎、定親王綿恩、儀親王永璇、慶郡王永璘等分別掌握軍政大權。

第四，制造輿論。嘉慶命各直省和在京大員，就和珅事向朝廷表態。直隸總督胡季堂首先表態，他在奏折中指責和珅喪心病狂、目無君上、蠹國病民、貪黷放蕩，真是一個無恥小人，請求將其“凌遲處死”。“凌遲”就是千刀萬剮。嘉慶立即批示，在京三品以上官員討論這個意見，若有不同意見，也可以自行向皇帝上奏。實際上，就是以胡季堂的意見定下基調，并通報各省督、撫，要他們都表明態度。

第五，懲辦和珅。初九日，在公布乾隆遺詔的同時，將和珅、福長安的職務革除，下刑部大獄。命儀親王永璇、成親王永瑆等，負責查抄和珅家產，并會同審訊。初十日，嘉慶御批“實力查辦以副委任”，全面清查和珅大案。十一日，在初步查抄、審訊后，嘉慶宣布和珅二十大罪狀：主要有欺騙皇帝、扣壓軍報、任用親信、違反祖制、貪污斂財等。十八日，在京文武大臣會議，奏請將和珅凌遲處死，將同案的福長安斬首。

嘉慶四年正月《上諭檔》中記載：嘉慶諭示“和珅罪有應得”，就是說怎么嚴懲和珅都不過分，但考慮到他曾任領班軍機大臣，為了朝廷體面，賜他自裁。據說和珅在獄中，自知生命不久，對著窗外元宵明月，感慨賦詩道：“對景傷前事，懷才誤此身。”在電視劇《宰相劉羅鍋》中有這樣的鏡頭：和珅得到嘉慶皇帝賜給他的三尺白綾，在獄中自盡。福長安以阿附和珅，令其到和珅死所跪視和珅自裁，并革去軍機大臣、戶部尚書職，逮下獄，籍其家。

第六，講求策略。嘉慶說，和珅得罪的是先皇，所以要在皇父大喪期間，處治這個先皇的罪臣。和珅被誅后，其黨羽皆惶恐不安。有的朝臣上疏，力主窮追其余黨。嘉慶并沒有這樣做，而是在除掉和珅后，馬上收兵。

對和珅的親信，除伊江阿、吳省蘭、吳省欽等人給予處分外(和琳已死)，其他由和珅保舉升官者或給和珅送賄者，概不追究。嘉慶宣諭：“凡為和珅薦舉及奔走其門者，悉不深究。勉其悛(quān)改，咸與自新。”此諭一下，人心始安，政局穩定。

嘉慶對和珅的懲治，動作迅速，干凈利索，寬嚴適當，十分成功。這是嘉慶皇帝一生處理重大政治事件中最為精彩的一筆，也是他作為政治家的惟一杰作。但是，嘉慶定和珅的第一大罪是：在宣布皇太子前一天，和珅向他送如意以示擁戴之功。這表示和珅要投靠新主，其心不能算惡，既不叛君主，也不反社稷，此條構不成殺頭之罪。嘉慶將此定為和珅第一大罪狀，表明嘉慶胸中沒有大格局，掌上沒有大手筆。這是嘉慶親政之后，平庸性格的一次表露。