南北朝后期，北方草原上突厥和吐谷渾崛起，兩大汗國脅迫西域諸小國威脅中原王朝。直到隋朝迫使東、西突厥分裂，消滅吐谷渾，在西域建立鄯善、且末、伊吾三郡，才再度實現了對西域的初步政治整合。但好景不長，隋末農民起義使得西域剛剛好轉的形勢再度惡化。東突厥與吐谷渾復興，西域三郡陷落，西域與中原王朝剛剛重新建立起的政治紐帶再度斷裂，也將徹底實現西域與中原政治統一的重任交給了后來的唐王朝。

唐太宗李世民登基之時，東西突厥之間爆發全面戰爭，東突厥慘勝，加之連年天災，國力大減。唐朝趁機于貞觀三年（公元629 年）開始北伐東突厥。東突厥被消滅后，其屬民大量涌入西域，盤踞在伊吾附近。由于與唐毗鄰，唐朝不惜物力全力招撫。貞觀四年八月，東突厥余部投向唐朝，唐隨即在伊吾設置郡縣，稱西伊州，貞觀六年又改稱伊州。

伊州的建立，標志著唐經營西域的開端。隨著突厥的衰落，原本向其稱臣的西域各國，包括蔥嶺以西的昭武九姓胡國家（中亞的粟特人國家）紛紛遣使赴唐，唐在西域的政治影響進一步擴大。此后，吐谷渾屢次侵擾邊境，唐太宗于貞觀九年以李靖為西海道行軍大總管兵分多路討伐吐谷渾，迫使吐谷渾首領伏允自殺，伏允之子率眾投降。東、西突厥和吐谷渾三大汗國的衰落為唐在西域盛勢的迅速形成奠定了基礎。

貞觀十三年（公元639 年），乙毗咄陸可汗重新統一了西突厥，一改之前結好于唐的政策，挑唆高昌國王屢屢向唐挑戰，并試圖離間薛延陀國反唐。在多次向高昌發出警告無效后，唐于貞觀十三年發起交河道行軍征討高昌。唐軍連破高昌、西突厥軍，控制了整個高昌國。貞觀十四年九月，唐朝將高昌改為西州，并組建安西都護府，成為唐朝在西域建立的第一個軍府，這標志著唐朝在西域東部地區統治的確立。

高昌滅亡后，唐與西突厥在西域的爭奪日趨激烈。貞觀十八年（公元644 年），在西突厥支持下，焉耆、處月、處密等部發生反唐叛亂，唐軍兵分兩路討伐，得勝后在其地設置焉耆都督府。貞觀二十二年，唐與西突厥在龜茲決戰中獲勝，建立龜茲都督府。貞觀二十三年，以降唐的西突厥部落在天山北部建立瑤池都督府。同年，建立庭州。至此，伊、西、庭三個實行郡縣制的州均已建立，史稱磧西三州，均隸屬于安西都護府。

在龜茲決戰同時，王玄策在出使南亞地區期間，從吐蕃和泥婆國借兵討伐中天竺阿羅那順，大獲全勝。唐的政治影響力跨越蔥嶺進一步向西南拓展。但唐太宗的去世使大好形勢出現反復。唐高宗永徽二年（公元651 年），瑤池都督阿史那賀魯趁唐朝國喪之機自立為汗，意欲復興西突厥，龜茲也在南部叛亂，南北策應，西域多國逐漸參與，唐安西都護府的疆域僅剩磧西三州。

唐朝從永徽二年至顯慶二年（公元657 年）對叛亂勢力連續發動了弓月道行軍、蔥山道行軍、伊麗道行軍等數次遠征，經幾番苦戰，終于顯慶三年十一月（公元658 年）在石國將阿史那賀魯捉拿，叛亂全部平息。不久，唐軍又消滅了西突厥最后一個殘存政權真珠葉護可汗，唐朝疆域越過蔥嶺，沿碎葉水（今楚河）進一步深入中亞內陸。唐高宗顯慶三年5 月（公元658年），唐朝將安西都護府由西州遷至龜茲，并升級為大都護府，在龜茲、于闐、焉耆、疏勒分別建立軍鎮，統稱安西四鎮。西州則另行組建西州都督府，負責統管磧西三州。唐朝羈縻府州的組建工作也在西域全面推開。至此，唐朝不僅完全恢復了漢朝鼎盛時西域都護府的疆域，并且有所擴大，還將西域納入了唐朝統一的行政體制當中，建立了牢固的政治主權。

大唐對西域經略達到盛事之時，也是與兩大強鄰大食、吐蕃的矛盾激化之日。在西面，大食于貞觀十一年（公元637 年）攻占波斯王都泰西封，波斯連續派使者向唐朝求援。高宗永徽元年（公元650 年）吐火羅也遣使求援。